La basílica es la obra de varios siglos. Comenzó por ser un monumento conmemorativo, en el lugar donde San Pedro fue martirizado y enterrado, no lejos del circo de Nerón. A partir de 324 el emperador Constantino hizo construir una basílica. En el siglo XV la basílica paleocristiana amenazaba con derrumbarse por lo que los Papas deciden demolerla.

La construcción del edificio actual se inicia el 18 de abril de 1506, durante el pontificado de Julio II, siendo terminada y consagrada en 1626, durante el pontificado de Urbano VIII. (De hecho, en la fachada se puede ver en letras enormes el nombre de Paulo V, el Papa bajo cuyo pontificado se culminó la basílica; este Papa perteneció a la familia Borghese). Numerosos arquitectos y artistas participaron de esta obra: Bramante, Rafael, Sangallo, Miguel Ángel y Maderno. Gian Lorenzo Bernini proyectó la plaza y su columnata.

El proyecto inicial fue encargado a Bramante, que diseñó un edificio con planta de cruz griega inscrita en un cuadrado y cubierta por cinco cúpulas (un claro ejemplo de planta centralizada, típica del renacimiento y su interés por la geometría); la central en el crucero y las restantes en los ángulos. Pero a su muerte solo se había edificado poco más que los cuatro grandes pilares que debían sostener a la gran cúpula central. El encargado de proseguir la construcción fue Rafael, quien modificó la idea inicial de Bramante proyectando una planta de cruz latina en lugar de griega, pero su intervención real fue aún más reducida que la de su predecesor. Le sucedió Sangallo, con una también escueta intervención.

Posteriormente la responsabilidad del diseño recayó sobre Miguel Ángel, que retomó la idea de Bramante de planta en cruz griega. La gran cúpula se encuentra justo sobre el altar mayor y la tumba del Apóstol Pedro. Concebida por Miguel Ángel, fue terminada 24 años después de su muerte según el diseño definitivo de Fontana y Della Porta. Los mosaicos del interior son de Giuseppe Cesari. Representan las distintas jerarquías de santos en la gloria celestial, estando representado Dios Padre en la linterna central. Tiene un diámetro de 42,5 metros y una altura de 132 metros, y se inspira en la cúpula de la catedral de Florencia, del quattrocento.