Dos leyendas indígenas atribuyen su fundación a su primer jefe de estado, un personaje legendario llamado Manco Cápac, junto a su hermana y consorte Mama Ocllo. En ambas se afirma que el lugar fue revelado por el dios sol (Inti) a los fundadores después de una peregrinación iniciada al sur del Valle Sagrado de los Incas en busca del lugar exacto.

Por datos arqueológicos y antropológicos se ha ido estudiando el verdadero proceso de la ocupación del Cuzco. El consenso apunta a que, debido al colapso del reino de Taypiqala se produjo la migración de su pueblo. Este grupo de cerca de 500 hombres se habría establecido paulatinamente en el valle del río Huatanay, proceso que culminaría con la fundación del Cuzco. Se desconoce la fecha aproximada pero gracias a vestigios se acuerda que el emplazamiento donde se ubica la ciudad ya se encontraba habitada hace 3000 años. Sin embargo, considerando únicamente su emplazamiento como capital del Imperio inca (mediados del siglo XIII) el Cuzco aparece como la ciudad habitada más antigua de toda América.

Fue la capital y sede de gobierno del Reino de los incas y lo siguió siendo al iniciarse la época imperial, convirtiéndose en la ciudad más importante de los Andes y de América del Sur. Este centralismo le dio auge y se convirtió en el principal foco cultural y eje del culto religioso.